隐匿的杀手:烟曲霉

添加时间:2020年9月10日

真菌广泛分布于自然界,目前发现的约有160万种,据报道,已有600余种真菌可以感染人类并引起疾病。据估计,近10亿人患有皮肤、指甲和头发真菌感染,超过1.5亿人患有严重的真菌病,与真菌有关的死亡超过160万人,与结核病相似,比流感高出近2.5倍,比疟疾高出三倍以上。

虽然真菌病的流行病学在过去的几十年里发生率很大的变化,烟曲霉、念珠菌、隐球菌等仍是引起大多数严重真菌病的主要病原体。在真菌病中,曲霉菌感染已成为仅次于念珠菌病的主要肺部真菌感染性疾病,流行病学资料显示,在非血液恶性疾病患者中肺曲霉病的占居首位,其次是肺念珠菌病。

肺曲霉病及其发病率

肺曲霉病是一种严重的肺部感染性真菌病,最常见于免疫功能低下患者,是感染曲霉菌后引起的一种慢性疾病,可侵犯皮肤、黏膜、鼻腔、肺、神经等,在各种曲霉中主要以烟曲霉为主;占曲霉感染的90%以上。

    肺曲霉病主要分为侵袭性肺曲霉病、慢性肺曲霉病和变应性支气管肺曲霉病。

01) 侵袭性曲霉病(Invasive pulmonary aspergillosis, IPA)是由曲霉菌菌丝体生长侵袭进入肺实质而引起的一种感染病。

    其起病隐匿,病情严重进展快,发病率最高为16/10万,病死率高达60-100%;早期缺乏特异性临床表现,大约50%的IPA病例在死后尸检检测到,早期适当的治疗可改善临床预后,降低死亡率,因此早期诊断具有重要价值。

02)慢性肺曲霉病(Chronic pulmonary aspergillosis,CPA)是由曲霉菌属引起的缓慢进展的肺部真菌感染性疾病,病程常达3个月,好发生于有肺部基础疾病或免疫功能轻度低下的患者中,如肺结核、肺结节、支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病等患者,也可发生于免疫功能正常的患者中,CPA 还见于支气管扩张、肺囊肿、肺囊性纤维化、强直性脊柱炎等许多疾病。各个国家的发病率有较大差别,最高可达126.2/10万,印度的发病率24/10万 ;CPA长期抗真菌治疗可以获益,而不治疗其5年病死率高达75%~80%

03)变应性支气管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)是机体对寄生于支气管内的烟曲霉发生变态反应为特征的非感染性肺部疾病。

    该病常发生在哮喘或囊性纤维化患者的基础上,其主要特征为反复哮喘样发作、外周血嗜酸性粒细胞增高、血清总IgE和烟曲霉特异性IgG抗体水平升高、肺部浸润影及中心型支气管扩张,如不能早期诊断和治疗,可导致肺纤维化、支气管扩张和难治性哮喘,最终导致肺功能损害;常误诊为难治性哮喘、支气管扩张症等严重影响预后。

    据世卫组织估计全球3.39亿人患有哮喘,据报道ABPA占哮喘患者的2.5%;估算ABPA的发病率高达111.7/10万,不同地区的发病率也有差别。

小结:

    由烟曲霉引起的肺烟曲霉病感染者近2000万人/年;烟曲霉的高风险易感人群预计有6-9亿人。

主要危险人群

肺结核

哮喘

慢性阻塞性肺病

造血干细胞移植

实体器官移植

肿瘤患者

长期中性粒细胞减少症

皮质类固醇使用

人类免疫缺陷病毒(艾滋病)

遗传性免疫缺陷疾病(慢性肉芽肿病)

诊断方法

肺曲霉病的临床诊断目前仍是一大难题,存在灵敏度不高,诊断效率低等问题;目前传统的方法是从肺组织活检标本中检出曲霉菌孢子或菌丝或支气管肺泡灌洗液及痰液中培养出真菌,虽然这些是早期诊断的金标准,但需要通过侵入性手段获取标本、培养方法耗时较长,且存在较高的假阳性、假阴性等问题,这些都限制了其临床早期诊断的应用。

    非侵入性检查方式包括:

        GM抗原检测:国内外对于GM试验阳性界值仍难统一,欧洲普遍使用0.5-1.0,美国则为0.5。为减少试验的假阳性及假阴性,我国侵袭性真菌感染指南将连续2次GM阳性作为微生物感染的标准。GM试验和G试验用于CPA 中阳性率不高。

        抗体检测:烟曲霉特异性抗体是变应性支气管肺曲霉病和慢性肺曲霉病重要指标, 目前,血清中曲霉 IgG 抗体的检测被认为是诊断 CPA 最可靠的方法。

诊疗指南

美国感染病学会IDSA《曲霉病诊断与处置指南》:

       烟曲霉IgG抗体检测是慢性空洞性肺曲霉病诊断中最灵敏的微生物学方法。

欧洲呼吸协会ERS联合欧洲临床微生物学与感染性疾病学会ESCMID 发布《慢性肺曲霉病诊断和治疗指南》:

       血清曲霉菌特异性IgG抗体检测为 CPA 实验室诊断重点推荐指标。(A,II)

烟曲霉IgG诊断的优势

1) 区分定植和感染

不同方法学检测健康人群和感染患者,在健康人群中,烟曲霉的抗原抗体检测均为阴性,其余方法学均能表现阳性结果;在感染人群中,抗原检测效果较差,未能检测出感染者,抗体检测效果优于抗原检测及培养等方法;即对于区分定植和感染,烟曲霉抗体检测均优于任何检测。

在Satoru Fujiuchi 的研究中,同样发现感染者的IgG水平也明显高于健康组和疑似组;证明烟曲霉IgG抗体可用区分定植菌和感染菌,有利于曲霉菌的早期诊断

2) 用于疾病预后评估

01  血清烟曲霉IgG的阳性率反映抗真菌治疗疗效

在刘扬的研究报告中,42例患者分别在3个月内复检烟曲霉特异性IgG抗体。其中除外16 例阴性患者及5例未抗真菌治疗患者,余下阳性 (16 例) 和可疑阳性 (5 例)患者21例给予伏立康唑、伊曲康唑、 氟康唑等抗真菌药物治疗。

    结果表明,血清烟曲霉IgG 阳性患者进行抗真菌治疗切实有效,能够显著降低患者血清烟曲霉IgG的阳性率;同时阳性患者血清烟曲霉IgG 的变化能够反映疾病的发生与发展进程。

 02  血清烟曲霉IgG的水平可评估疾病的预后

对12 例阳性患者血清烟曲霉IgG 水平进行分析;抗真菌治疗前,阳性患者血清烟曲霉IgG平均水平在263.13±146.50 AU/ml,有临床症状者占75%;抗真菌治疗后,阳性患者血清烟曲霉IgG平均水平在150.02±49.37 AU/ml,有临床症状者占33.33%;结果显示,抗真菌治疗后阳性患者血清烟曲霉IgG水平显著下降;阳性患者血清烟曲霉IgG 的水平可评估疾病的预后,是抗真菌药物治疗的评估指标。

 03  血清烟曲霉IgG的检测准确性优于其他试验方法

不同方法学检测肺曲霉病和慢性坏死性肺曲霉病(CNPA),抗体检测优于其他检测方法,证明抗体不仅可用于确诊肺曲霉病,且准确率更高。

 04  血清烟曲霉IgG的预后评估优于其他试验方法

近年的研究证明,PCT在诊断细菌感染及判断感染严重程度方面是一个有效指标。在脓毒症患者中,PCT的质量浓度常可达3ng/ml及以上,且在脓毒性休克患者中的表达水平更高。在邹的研究中CPA患者的血清PCT、CRP水平等无法用于确定曲霉病的诊断,更无法准确判断患者预后。对27例诊断CPA的患者完成针对曲霉治疗,90天后根据疗效分为改善组及进展组,两组在治疗前特异性曲霉IgG值分布差异有统计学意义。说明曲霉特异性IgG抗体水平作为抗真菌药物治疗的预后评估指标的意义优先于血清PCT、CRP水平结果,并且在检测烟曲霉的方法学中,优于G试验和GM试验(见表4)。

 05  血清烟曲霉IgG的检测优于临床CT影响诊断

在临床诊断肺曲霉菌感染患者抗真菌治疗前后IgG 水平的比较中,抗真菌治疗前IgG水平为 (263 13±146 50) AU/ml,治疗后烟曲霉IgG 水平为 (150 02±49 37 ) AU/ml, 呈显著下降 (t =2 530,P <0.01 );抗真菌治疗后患者3个月复查肺CT,仅有2例影像学病灶较治疗前缩小,10例患者治疗前后影像学病灶吸收无显著变化。提示临床诊断肺曲霉菌感染患者检测血清中IgG水平变化的指导意义优先于影像学结果(见表5)。

3) 联合检测,提高诊断率

单独使用BALF GM抗原、血清烟曲霉IgG抗体诊断曲线下面积分别为0.812和0.771,联合使用时诊断曲线下面积为0.898。血清烟曲霉IgG抗体联合BALF GM检测能够显著提高肺曲霉菌感染者的诊断率。

SERION烟曲霉抗原

维润赛润烟曲霉抗原,适用于化学发光、侧向免疫层析、酶联免疫法等应用。

产品优势

★质量体系:

DIN EN ISO 13485;欧盟指令98/79/EC。

★技术优势:

BSL-3实验室;天然蛋白;

★应用范围:

适用于LF、CLIA、ELISA等免疫检测平台。

★产能保证:

工业化量产,稳定供应。

总结

目前,肺曲霉病由于病情进展迅速、发病率高、病死率高,已经越来越引起人们的重视,因此,对其早期诊断和治疗是改善患者预后的关键;国外已有多项研究证实血清曲霉 IgG在肺曲霉病尤其是CPA和变应性支气管肺曲霉病中具有重要诊断价值;曲霉特异性IgG抗体可以有效地区分曲霉感染和定植,其对感染的阳性预测值高达100%;应用烟曲霉IgG抗体的动态变化指导临床医师对慢性肺曲霉病的诊治,对于疗效评估及预后具有重要意义。而好的检测试剂是精准诊断的前提,高品质的原料是生产优质试剂的关键保障。

参考文献:

【1】曲霉菌特异性抗原抗体检测在肺曲霉病诊断中的研究进展

【2】侵袭性肺曲霉菌病检测方法进展

【3】烟曲霉IgG 抗体检测在慢性肺曲霉病中的意义 

【4】侵袭性真菌病血清学检测研究进展

【5】血清特异性 IgG 抗体检测对慢性肺曲霉病预后的判断价值

【6】欧洲《慢性肺曲霉病:理论基础和临床诊治指南》解读 

【7】Significance of Aspergillus fumigatus Isolation from Respiratory Specimens of Nongranulocytopenic Patients 

【8】Aspergillus fumigatus morphology and dynamic host interactions

【9】Evaluation of a Quantitative Serological Assay for Diagnosing Chronic
Pulmonary Aspergillosis

【10】Global and Multi-National Prevalence of Fungal Diseases—Estimate Precision

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                热情,一如既往


编辑:Steven | 校对:Harris | 责编:Hillson

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