南方医大新发现:新冠病毒新突变与受体结合力可能提高上百倍

添加时间:2020年3月24日

  2020年3月17日,南方医科大学张其威教授,暨南大学张弓教授共同通讯在bioRxiv上在线发表题为“RBD mutations from circulating SARS-CoV-2 strains enhance the structure stability and infectivity of the spike protein”的研究论文,研究发现2019-nCov的RBD突变增强了刺突蛋白的结构稳定性,其中三种病毒突变株与ACE-2受体的结合能力增强了100倍,预计突变病毒株的感染力和传播力将发生极大的增强。 

  研究团队分析了世界范围内的RBD突变,发现在传播过程中处于高正选择压力下的10个突变体;武汉,深圳,香港和法国出现的三个RBD突变体的平衡解离常数(KD)比Wuhan-Hu-1菌株低两个数量级,这是因为RBD的β-折叠支架稳定了;同时表明突变的病毒已经进化,并且获得更加明显的感染力。5个法国分离株和1个香港分离株具有相同的RBD突变,可增强结合亲和力,表明它们可能起源于新的亚谱系。蝙蝠和穿山甲类SARS的冠状病毒RBD的KD值可知这种蝙蝠类SARS的冠状病毒很难或不可能感染人类;然而,穿山甲冠状病毒可能会感染人类。想必是在选择压力下,对RBD关键突变的分析进一步加深了我们对2019-nCov分子进化的了解。2019-nCov与其宿主受体ACE-2结合亲和力的提高,在持续的COVID-19大流行期间,如果未采取有效的预防措施,将存在更高感染风险而且感染也将更为严重。 

  图1.2019-nCov突变菌株中S-RBD比对,红色标记为突变位点 

  当然文章为了评估由RBD突变引起的功能改变,对2019-nCov和RBD突变体进行了分子动力学模拟以评估其与人ACE-2的结合能力。与Wuhan-Hu-1菌株相比,五分之四的RBD突变体(R408I除外)的结合自由能降低。其中三个(N354D和D364Y,V367F,W436R)突变株与人ACE-2的亲和力显着提高,这三个突变体的DG均为-200 kJ / mol,比WH-1菌株低约25%。2019-nCov RBD的KD = 14.7 nM,这三个突变体的平衡解离常数(KD)对于N354D和D364Y双突变计算为0.12 nM,对于V367F突变为0.11 nM,对于W436R为0.13 nM,比WH-1菌株低两个数量级,表明突变病毒的感染力显着提高。 

  图2.左: RBD和ACE-2结合图;右: 突变氨基酸空间位置结构图 

  目前报导的244个2019-nCov序列中,有10个新的突变发生在RBD区域。这些突变来自武汉、深圳、香港、英国和法国、印度。其中9个与最早报导的序列只有一个氨基酸突变,而来自深圳的Shenzhen-SZTH-004有两个氨基酸突变。同时,研究者发现突变体V367F来自法国(三人)和香港(1人),可能已经有较广泛的传播。 

  图3.突变体世界分布 

  以上均是计算机模拟数据,可能还需要更多的实验数据进行支撑,近岸蛋白质目前在研发S-RBD突变体,同时也期待后续感兴趣的研究人员共同合作。 

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  (来源:CytoCares) 

  原文出处:Junxian Ou, Zhonghua Zhou, Jing Zhang, et al. RBD mutations from circulating SARS-CoV-2 strains enhance the structure stability and infectivity of the spike protein[J].bioRxiv. March 17, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.15.991844. 

  链接:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.15.991844v1